什么是雜質(zhì)？

美國藥典 (USP) 定義的雜質(zhì)是“原料藥的任何成分，但不是定義為原料藥的化學(xué)實(shí)體，此外，對(duì)于藥品，任何不是制劑成分的成分"。因此，藥物中的雜質(zhì)被歸類為任何不屬于定義為原料藥的實(shí)體的成分。此外，對(duì)于藥品，任何不是制劑成分的成分都被視為雜質(zhì)。

原料藥（即活性藥物成分、API）或藥品中的雜質(zhì)可能由于合成/制造工藝、降解、儲(chǔ)存條件、容器、賦形劑或污染而產(chǎn)生。它們可以是已識(shí)別或未識(shí)別的，揮發(fā)性或非揮發(fā)性，有機(jī)或無機(jī)物種。分析和控制雜質(zhì)水平及其副藥效應(yīng)在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中都至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)影響API的功效和安全性，從而導(dǎo)致無法開發(fā)潛在藥物或無法達(dá)到生產(chǎn)中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

藥物中不同類型的雜質(zhì)

雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)（工藝相關(guān)和藥物相關(guān)）、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。根據(jù)國際協(xié)調(diào)理事會(huì) （ICH）、食品和藥物管理局 （FDA） 和 USP 的定義，雜質(zhì)分為降解相關(guān)雜質(zhì) （DRI）、工藝相關(guān)雜質(zhì) （PRI）、殘留溶劑和重金屬，如圖 1 所示

1. 有機(jī)雜質(zhì)

有機(jī)雜質(zhì)通常是與降解或工藝相關(guān)的藥物雜質(zhì)。這些類型的污染物最有可能在原料藥的合成、純化和儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生。一些例子包括起始材料、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配體和催化劑。  

2. 殘留溶劑

這些雜質(zhì)是制造過程中存在的溶劑殘留物。根據(jù)其毒性，制造過程中使用的溶劑分為三類。應(yīng)始終避免使用第一種，因?yàn)樗鼈円阎侨祟愔掳┪锘驅(qū)Νh(huán)境有害。第二種溶劑的使用應(yīng)有限，因?yàn)榭赡艽嬖谝欢ǔ潭鹊挠泻Χ拘浴５谌N溶劑對(duì)人體毒性潛力低，不需要限制。

3. 無機(jī)雜質(zhì)

無機(jī)雜質(zhì)通常來自制造過程。這些雜質(zhì)通常是試劑、配體、催化劑、重金屬或殘余金屬、無機(jī)鹽、助濾劑或木炭。無機(jī)污染物可以使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢測(cè)和定量。

雜質(zhì)研究的重要性

研究藥物中的雜質(zhì)是必然的，但既費(fèi)時(shí)又具有挑戰(zhàn)性。在法規(guī)和技術(shù)方面，我們要與時(shí)俱進(jìn)。綜合而言，旨在開展雜質(zhì)研究的方向有兩大方向：法規(guī)要求和科學(xué)/技術(shù)要求（圖2）。

雜質(zhì)的應(yīng)用

就了解制造過程、藥物質(zhì)量和穩(wěn)定性而言，藥物雜質(zhì)分析對(duì)于藥物開發(fā)至關(guān)重要。對(duì)藥物雜質(zhì)的全面研究可以幫助制造商更好地控制他們的工藝和設(shè)計(jì)配方。

1. 用于定量分析的雜質(zhì)

用于定量分析的雜質(zhì)需要絕對(duì)（調(diào)整）純度才能準(zhǔn)確計(jì)算重量。我們提供一級(jí)和二級(jí)分析標(biāo)準(zhǔn)品。我們可以添加額外的雜質(zhì)測(cè)試，包括殘留溶劑（GC）和水含量（卡爾費(fèi)休）。

2. 用于定性分析的雜質(zhì)

用于定性分析的雜質(zhì)需要良好的純度和用于鑒定目的的確認(rèn)結(jié)構(gòu)。中銀科技為具有確認(rèn)身份的雜質(zhì)提供足夠的表征。我們可以提供HPLC，LC-MS，IR，UV-Vis，1HNMR，13CNMR用于產(chǎn)品身份確認(rèn)。2D NMR是復(fù)雜結(jié)構(gòu)解析的強(qiáng)大工具。

示例 COA

雜質(zhì)管理的法規(guī)要求

已經(jīng)發(fā)布了一些關(guān)于原料藥和藥品中雜質(zhì)的評(píng)估和控制的國際/地方指南和指南。正如 ICH Q3A(R2) 的要求所述，無論它們是在建議的商業(yè)工藝生產(chǎn)的任何批次中顯示的，還是在建議的儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定性研究中觀察到的任何降解產(chǎn)物中顯示的，API 中存在的所有類型的雜質(zhì)都以更高的水平存在比 (>) 識(shí)別閾值必須進(jìn)行研究以表征其結(jié)構(gòu)。特定的已識(shí)別雜質(zhì)應(yīng)與估計(jì)含量高于識(shí)別閾值的特定未識(shí)別雜質(zhì)一起包含在雜質(zhì)列表中。

ICH Q3B (R2) 要求管理降解產(chǎn)物的五個(gè)主要步驟，無論它們是 API 的降解產(chǎn)物還是 API 與輔料或容器密閉系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。

1. 確認(rèn)哪些雜質(zhì)是降解產(chǎn)物？

2. 監(jiān)控和/或所有降解產(chǎn)物的數(shù)量。

3. 總結(jié)制造和穩(wěn)定性研究期間的所有降解產(chǎn)物。

4. 闡明并論證對(duì)藥物產(chǎn)品中可能的降解途徑或與賦形劑或容器密閉系統(tǒng)的相互作用的合理評(píng)估。

5. 建立所有降解產(chǎn)物的規(guī)格，包括已識(shí)別的、未識(shí)別的、未降解產(chǎn)物，其接受標(biāo)準(zhǔn)不超過 Q3B (R2) 中描述的識(shí)別閾值，及其總量。

圖3 根據(jù)ICH指南的要求建立工藝相關(guān)雜質(zhì)（PRI）和降解相關(guān)雜質(zhì)（DRI）的分析方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的方案

bocsciencse生產(chǎn)數(shù)以千計(jì)的藥物雜質(zhì)、降解物、 代謝 產(chǎn)物 之 活性藥物成分和 輔料 按照《國際藥典專論》中描述的準(zhǔn)則，對(duì)許多雜質(zhì)服務(wù)于藥物開發(fā)。特別是，中銀科技擁有許多OTC藥物中罕見的降解制備標(biāo)準(zhǔn)，這使我們能夠輕松生產(chǎn)許多降解物，并且偶爾我們會(huì)與世界各地的客戶分享這些標(biāo)準(zhǔn)。

服務(wù)

• 提供高質(zhì)量的雜質(zhì)和代謝物，以滿足任何數(shù)量要求

• 鑒定和合成新的和具有挑戰(zhàn)性的雜質(zhì)和代謝物

• 就雜質(zhì)形成的機(jī)理和配方的修改以降低其水平提供專家建議

• 合成多克量的雜質(zhì)以進(jìn)行毒性測(cè)試

• 通過制備型高效液相色譜從原料藥或藥品中分離雜質(zhì)

• 根據(jù)客戶的要求擴(kuò)大我們的標(biāo)準(zhǔn)范圍

優(yōu)勢(shì)

• 每種化合物都附有規(guī)格表或分析證書（COA），MSDS和所有必需的文件，以確保順利通關(guān)。

• 在過去的十年中，我們的實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量體系已成功通過審核。

• 高效液相色譜、液晶-質(zhì)譜、紅外、紫外可見分光光度計(jì)、1HNMR、13CNMR、2DNMR，用于產(chǎn)品身份確認(rèn)

• 具有競(jìng)爭力的質(zhì)量和價(jià)格可與商品化學(xué)品供應(yīng)商相媲美